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基因表达调控

转录前调控:在DNA转录成RNA之前,可以通过甲基化、染色质结构、DNA序列特异性结合蛋白等方式对基因表达进行调控。

表观遗传学调控:表观遗传学包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA等方式,可以对基因表达进行长期的调控。

转录调控:在基因转录成RNA的过程中,可以通过转录因子的结合、RNA聚合酶的激活或抑制、剪接等方式对基因表达进行调控。

RNA后转录调控:RNA分别经历RNA剪切、RNA编辑、RNA降解和RNA稳定化等步骤,这些步骤也可以对基因表达进行调控。

翻译后调控:在RNA翻译成蛋白质的过程中,可以通过核糖体选择、翻译因子的结合、蛋白酶降解等方式对基因表达进行调控。

基因的转录调控

RNA转录后加工调控


真核生物DNA转录为mRNA前体(Pre-mRNA),然后经过mRNA剪切,切去内含子,将有编码意义的外显子连接起来,转变为成熟mRNA,称为Pre-mRNA的剪接。真核生物DNA转录的Pre-mRNA在细胞分化、发育阶段和生理状态下,以不同的方式剪切产生多种mRNA,翻译出多种蛋白质,此过程为选择性剪接。Pre-mRNA的选择性剪接是哺乳动物中超过90%的外显子蛋白质编码基因的重要转录后调控途径,调控着基因表达的多样性。动物机体内绝大部分生理和病理过程,如机体衰老、干细胞分化、组织和器官发育、肿瘤发生等,均受选择性剪切调控。

近年来随着技术飞速发展,mRNA中的其他修饰也渐渐被发现,主要包括端帽结构处的7-甲基鸟嘌呤( m7G) 、内部的 N6-甲基腺嘌呤( m6A) 、N1-甲基腺嘌呤( m1A) 、5-甲基胞嘧啶 ( m5C ) 、假尿嘧啶( pseudouridine,Ψ)、次黄嘌呤( inosine,I )等。

RNA 定位对于调节空间翻译至关重要,其中 RNA 通过各种生物机制运输到其目标位置。

在细胞质中,成熟的 RNP 与称为起始因子的其他 RBP 相互作用,这些 RBP 与5' 帽和5'非翻译区结合,从而引发翻译起始复合体的形成。这种多蛋白机制促进了各个 mRNA 与 40S 核糖体亚基之间的相互作用,后者会扫描转录的起始密码子,然后募集 60S 核糖体亚基并开始氨基酸链延长。翻译进一步受到成熟 RNP 上发现的外显子连接复合体(EJC)的影响。EJC 由包括 CASC3、MAGOH、RBM8A、EIF4A3 和 PYM1 在内的 RBP 组成,在 mRNA 加工过程中充当外显子剪接事件的分子标记,并赋予翻译增强功能。 但是,确切的 EJC 机制仍未解决。

细胞质中 mRNA 的命运可能会受到 RBP 的影响,RBP 通过 RNA 干扰(RNAi)指导基因沉默或通过 mRNA 监测机制使其衰变。在 RNAi 中,由 Dicer 处理的小的非编码 RNA 靶向特定的 mRNA,并通过 RNA 诱导的沉默复合体(RISC)指导其酶促降解。同时,mRNA 分子的保真度通过包括无意义介导的衰变(NMD)在内的监测机制来确保。NMD 是一种保守机制,可检测并消除包含过早终止密码子的 mRNA 转录,从而防止具有显性阴性或有害功能突变的截短蛋白的翻译。NMD 可以在翻译过程中响应于 RNP 终止密码子下游的 EJC 信号的存在而被激活,或者以 EJC 独立的方式部分由 mRNA 的3' 未翻译部分的长度调节。

RNA结合蛋白

RNA结合蛋白(RBP)是细胞内RNA必不可少的结合伙伴,是伴随RNA的调控代谢过程与RNA结合的蛋白质,RBP动态的结合RNA,在转录后基因表达调节中起着重要的作用,RBP通过和RNA相互作用来调节细胞的功能。RBP参与RNA剪接、序列编辑、RNA转运、维持RNA的稳定和降解、细胞内定位和翻译控制等RNA代谢的各个方面,在各种生物过程中发挥重要的调控作用,是治疗人类疾病的潜在靶点


非编码RNA

非编码RNA(Non-coding RNA)是指不编码蛋白质的RNA。其中包括rRNA,tRNA,snRNA,snoRNA 和miRNA 等。这些RNA的共同特点是从基因组上转录而来,但是不翻译成蛋白。非编码RNA 从长度上来划分可以分为3类:小于50 nt,包括microRNA,siRNA,piRNA;50 nt到500 nt,包括rRNA,tRNA,snRNA,snoRNA,SLRNA,SRPRNA 等等;大于500 nt,包括长的mRNA-like 的非编码RNA,长的不带polyA 尾巴的非编码RNA等等。

近年来人类对非编码RNA的编码基因的认识有了长足的进展,非编码RNA编码的基因数目及种类大大增加,ENCODE项目表明人类基因组的80%都被转录,但这些转录本是否都有生物活性、为其编码的DNA是否为基因、仍待进一步证实。

与传统的线性RNA不同,环状RNA呈封闭环结构,不受RNA外切酶影响,表达更稳定。环状RNA既可以作为某些疾病诊断的生物标志物,也可以作为某些重要疾病,尤其是免疫性疾病和癌症的治疗性靶点。