细胞焦亡

细胞焦亡（pyroptosis）是一种由gasdermin（成孔蛋白家族）介导的程序性细胞死亡过程，在细胞持续扩张的状态下，细胞膜破裂并导致细胞内容物的释放，从而引起炎症和免疫反应。细胞焦亡是细胞程序性死亡途径之一，其过程受caspase蛋白家族调节。该过程由gasdermin D（GSDMD）执行并参与多种病理生理过程。邵峰等人在2015年发现caspase-1/11/4/5可以通过裂解GSDMD蛋白来释放其N端结构域诱导焦亡现象。GSDMD的N端高度聚集，能够结合膜脂质并在细胞膜上打洞，从而导致细胞渗透压的变化和逐渐膨胀，直到最后细胞膜破裂。细胞焦亡与细胞凋亡（apoptosis）、程序性坏死（necroptosis）和铁死亡（Ferroptosis）有一些共同之处，如刺激的诱因、过程中的关键成分、形态学变化和细胞释放（表1）。

经典和非经典炎性小体的基本机制

经典理论指出，细胞焦亡主要依靠炎性小体激活caspase家族蛋白来引起各种生理反应。炎性小体是由多种蛋白质组成的多聚体复合体，它们保护宿主细胞免受内源性危险信号和一些病原体的攻击。其中，炎性小体触发焦亡的途径被分为两类：即由caspase-1激活的经典途径和由caspase-11或caspase-4/5激活的非经典途径。常规途径中主要有五种炎性小体：NLRP3炎性小体、AIM2炎性小体、NLRP1炎性小体、PYRIN炎性小体和NLRC4炎性小体。

非经典途径中Caspase-11可直接识别刺激物并被革兰氏阴性菌的脂多糖（LPS）激活，被激活的caspase-1/11可以将完整的GSDMD裂解成两部分，即GSDMD-NT（GSDMD的N端结构域）和GSDMD-CT（GSDMD的C端结构域），但只有caspase-1能够诱导IL-1β和IL-18。最近，Caspase-11在炎性小体过程中的功能对caspase-1是作为唯一caspase蛋白的观点提出了挑战。研究证实了来自革兰氏阴性菌的LPS在caspase4/5/11依赖的焦亡过程中的关键作用，它被跨膜的TLR4（Toll样受体4）感知，细胞内的LPS可以直接与caspase-4/5/11结合导致焦亡（图1）。

细胞焦亡途径中基本成分的新机制

细胞焦亡是体内极其复杂的过程，其中有许多正向及负向调控机制共同控制着重要的成分。最近，关于细胞焦亡调控机制的许多谜团已被阐明，如NLRP3、Gasdermin D的调控作用，以及其他gasdermins的新作用。图2、图3对具体信号通路进行了描绘。