内质网应激和未折叠蛋白反应
1. 内质网应激
真核细胞的内质网 （Endoplasmic Reticulum, ER） 是一个独立的代谢腔室，是真核细胞内蛋白合成、脂质生成和钙离子贮存的主要场所。ER 是分泌蛋白折叠、多种蛋白翻译后修饰、如糖基化和二硫键形成的重要位点。
在细胞当中，ER负责将多肽链正确折叠和加工成有功能的蛋白质。一些外源性或内源性因素导致ER内错误折叠或未折叠蛋白质累积，ER的这种应激状态称为内质网应激（Endoplasmic reticulum stress, ERS）。早期的应激反应有利于细胞，但持续的过度应激反应会导致细胞凋亡或坏死。
2. 未折叠蛋白反应
ER 的稳态调控能够保障正确折叠的蛋白进行下一步的修饰，而缓慢折叠或不折叠的蛋白会被保留在内质网中，并通过三条信号通路进行内质网相关蛋白降解 （Endoplasmic-reticulum-associated protein degradation, ERAD） 介导这一调控的信号通路称为未折叠蛋白反应（unfolded protein response, UPR）。未折叠蛋白反应也就是内质网通过细胞内信号转导检测内质网腔内未折叠蛋白压力的反馈控制系统，可以控制和消除内质网中的错误折叠蛋白，从而保持内质网的稳态。
3. 未折叠反应的通路
Inositol-requiring transmembrane kinase/endonuclease-1, IRE1α、蛋白质激酶R样内质网激酶 (protein kinase R-like ER kinase, Perk)、活化转录因子6 (Activating Transcription Factor 6, ATF6)是三种内质网跨膜蛋白感受器，分别控制三种不同的未折叠蛋白反应信号通路。在正常压力下，内质网腔内的分子伴侣结合免疫球蛋白/葡萄糖调节蛋白78(bindingratingrangteran/葡萄糖。
当内质网中的错误折叠蛋白超过正常水平时，错误蛋白掩盖BiP/GRP78、蛋白质激酶R样内质网激酶、肌醇依赖激酶1和活化转录因子6三种跨膜蛋白被同源二聚化、磷酸化和裂解激活，然后激活未折叠蛋白反应分支反应以恢复内质网的稳态。当ERS水平超过未折叠蛋白反应控制时，未折叠蛋白反应无法继续保持内质网的稳态。
IRE1α-xbp1通路：
IRE1α首先发生磷酸化，并形成二聚体。p-IRE1α接下来会催化一个重要的过程：使Xbp1 mRNA发生剪切，形成一个功能活跃的转录因子Xbp1s。Xbp1s进入细胞核后会启动一系列基因转录(如脂质合成、ERAD等)，从多个层次缓解内质网应激。
除此之外p-IRE1α可以通过RIDD过程促进mRNA的降解，减缓新生多肽链合成，降低内质网压力。（这个过程是不是很像学校（内质网）丧心病狂的把幼儿园的小孩（mRNA）全灭了，来年肯定没有新生（多肽链）入学了，学校可以专心收拾现有的学生了）
p-IRE1α还可以通过TRAF2催化JNK和Caspase-12介导的信号通路，促进细胞凋亡。（这大概就是这所学校太差了纠正不过来了，为了避免社会混乱直接把学校炸了）
Perk通路：
Perk通路的激活方式类似IRE1α。先发生磷酸化，并形成二聚体。pPerk磷酸化下游的elF2，p-elF2可以促进转录因子ATF4翻译，ATF4功能与Xbp1s相似，通过启动一系列基因转录从多个层次缓解内质网应激。
内质网应激过于严重ATF4会启动chop的转录，chop启动促凋亡程序促进细胞凋亡。
ATF6通路：
ATF6与GRP78/BiP分离后会从ER膜上掉下来，跑到高尔基体被蛋白酶裂解，生成转录因子ATF6p50。进入细胞核中通过启动一系列基因转录从多个层次缓解内质网应激。