干细胞(Stem Cells)是一类具有自我更新和多向分化潜能的细胞群体。干细胞可以进行自我复制,同时在一定条件下也可以分化成为各种不同的组织细胞,形成人体各种组织和器官。干细胞有两大基本特性:自我更新
与多向分化
。
可以分为全能干细胞、多能干细胞和专能干细胞
全能干细胞(Totipotent stem cell)
:即一个细胞可形成一个完整的生命个体。对人体来说这样的细胞理论上只有从受精卵到桑椹胚时期的细胞。
多能干细胞(Pluripotent stem cell / Multipotent stem cell)
:具有分化成多种细胞类型能力的干细胞。人体里面大部分干细胞属于多能干细胞,例如脂肪干细胞可以分化成为脂肪细胞, 成骨细胞, 软骨细胞, 内皮细胞, 外皮细胞, 神经前体细胞, 肌细胞, 心肌细胞, 平滑肌细胞, 表皮细胞, 真皮细胞, 肝细胞, 胰岛细胞。正是因为干细胞能够分化成为这么多细胞,才使得干细胞有望治愈多种疾病。
注意,尽管都属于多能干细胞,不同的多能干细胞其分化能力也有不相同。在英文中,单词的前缀Pluri- 和 Multi- 都是“多”的意思,给很多人造成了混淆。Pluripotent Stem Cells 是比 Multipotent Stem Cells 分化能力更强,或者说,更加原始的细胞。Pluripotent Stem Cells 首先变成 Multipotent Stem Cells,然后 Multipotent Stem Cells 再分化成为特定的组织或功能细胞。
如来自内细胞团(ICM)的胚胎干细胞能够分化形成三胚层中的任何一种细胞,但不能形成胎盘、脐带等附属支持组织,属于Pluripotent stem cell;造血干细胞,可分化为红细胞、白细胞或血小板等血液系统和免疫系统的细胞,则属于Multipotent stem cell。
专能/单能干细胞(Unipotent Stem Cells)
:只能向一种类型的细胞分化,如肌肉中的成肌细胞只能分化成为肌肉细胞;脂肪组织中的脂肪前体细胞只能变成脂肪细胞,它是脂肪干细胞分化成为脂肪细胞时的中间过渡状态。虽然单能干细胞的分化能力较弱,但是在某些特定疾病的治疗中也将发挥巨大的作用。
胚胎干细胞(Embryonic stem cell)
:卵子和精子受精后发生细胞分裂,是从胚泡阶段产生的胚胎中分离出来的干细胞。胚胎干细胞是一种高度未分化细胞,具有发育全能性,可被诱导分化成机体几乎所有细胞类型,但不能发育成完整个体,不属于全能干细胞,属于组织的多能干细胞。
成体干细胞(Tissue-specific stem cell)
:成体干细胞是存在于已分化组织中的未分化细胞,遍布机体的各种组织器官,其来源包括骨髓、外周血、角膜、视网膜、脑、骨骼肌、牙髓、肝、肾、皮肤、胃肠道内皮和胰腺等。成体干细胞通常产生某种细胞的前体(又称前体细胞或祖细胞),其分化潜能远不如胚胎干细胞,只能分化成其所在组织的特化细胞,是组织器官的“后备军”。间充质干细胞也属于此类。
成体干细胞包括:
造血干细胞:研究历史最长最深入的一类成体干细胞,具备分化为血液系统各种细胞的潜能,在疾病治疗、抗衰老保健等领域具有极大的应用潜能;
生殖干细胞:具备分化为生殖细胞和性腺各种支持细胞的潜能,使成体得以发挥生育功能,并可以延缓性腺的衰老;
间充质干细胞:具备分化为机体骨、软骨和各种器官细胞的潜能,还具备特有的免疫调节功能;
神经干细胞:具备分化为神经系统各种细胞的潜能;
视网膜干细胞:具备分化为视网膜各种细胞的潜能;
心脏干细胞:具备分化为心脏各种细胞的潜能;
肝脏干细胞:具备分化为肝脏各种细胞的潜能;
胰腺干细胞:具备分化为胰腺各种细胞的潜能,在特定条件下,可以分化为胰岛细胞;
肺脏干细胞:具备分化为肺脏各种细胞的潜能;
肾脏干细胞:具备分化为肾脏各种细胞的潜能。
人工多能干细胞(induced pluripotent stem cells)
:iPS细胞是人工诱导多能干细胞。将名为重编程因子的因子群导入身体中的细胞中,人工地将细胞恢复到未分化的状态、诱导多能性。2006年,京都大学的山中伸弥
教授利用病毒载体将四个转录因子组合(Oct3/4, Sox2, Klf4 和c-Myc)转入分化的体细胞中,使其重编程
,首次成功地制作了人类iPS细胞。这种细胞酷似人类的胚胎干细胞,具有超强的分化能力。2012年,山中伸弥荣获诺贝尔生理学或医学奖,也开启了 iPSC 治疗的新时代。
iPS细胞的一个优点是它们可以在不需要人类胚胎的情况下创造,这引发了社会的伦理问题和争议。
另一个好处是iPS干细胞可以通过CRISPR / Cas9基因编辑产生同基因对照细胞系。该基因编辑可以改变DNA达到使用细胞治疗人类疾病的目标。
虽然通过病毒载体诱导iPSC的效率较高,但采用该方法最大的风险在于外源基因会被整合到目标细胞的基因组内,从而改变基因的表达,制备的iPSC细胞存潜在致瘤风险。为了提高制备细胞的安全性,先后采用了仙台病毒、质粒、PiggyBac转座子、Episomal附加体、MicroRNA等新载体。
iPSC 的致瘤性
也在一定程度上阻碍了其临床应用,在体外和体内 iPSC 实验模型中,已检测到其存在广泛的基因组不稳定性,包括染色体畸变、拷贝数变异和单核苷酸变异等,小鼠模型实验也观察到了存在致瘤性,此外,还有少数临床试验病例报道了 iPSC 来源的细胞在移植后形成肿瘤或肿瘤样病变。
今年3月,Stem Cells and Development 期刊发表了一篇题为:Distinctive Clinical and Pathologic Features of Immature Teratomas Arising from Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Beta Cell Injection in a Diabetes Patient 的论文,报告了第一例iPSC来源细胞治疗2型糖尿病后形成未成熟畸胎瘤
的临床病例。
参考:iPS干细胞治疗糖尿病,竟导致患者出现肿瘤?
⚠️⚠️除了畸胎瘤,iPSC衍生细胞的临床转化还需要注意什么?
前景:
iPSC可用于再生医学,筛选和开发新药,以及了解不同类型的疾病。例如,在创造新药物时,研究人员可以使用培养的干细胞来测试药物并帮助他们了解其治疗可能性。
由于干细胞样本取自患者本身,因此免疫排斥也被最小化。就这一个优点就为iPSC创造了一个巨大潜力的应用,有助于推动治疗药物的研究开发。