Notch信号传导通路
1917年，Morgan及其同事在突变的果蝇中发现Notch基因，因该基因的部分功能缺失会在果蝇翅膀的边缘造成缺刻（Notch）而得名. 该通路由Notch受体、Notch配体（DSL蛋白）、CSL （CBF-1，Suppressor of hairless，Lag的合称）DNA结合蛋白、其他的效应物和Notch的调节分子等组成。
哺乳动物中有4 个同源Notch受体和5个同源配体, 其中同源受体是Notch1-4,同源配体有两类: Delta 样配体, 分别为Dll-1、Dll-3、Dll-4; Serrate 样配体, 分别为Jagged-1 和Jagged-2。
所有的同源Notch受体都是Ⅰ型跨膜蛋白, 均由胞内区、跨膜区和胞外区组成。胞内区包含1个N端RAM结构域、6个锚蛋白样重复序列、2个核定位信号、1个转录激活区及1个PEST结构域,胞内区负责将Notch信号转到细胞核内。胞外区有29～36个表皮生长因子样重复序列,其中第11、12个表皮生长因子样重复序列介导与配体的相互作用。同源配体也是Ⅰ型跨膜蛋白,具有数量不同的表皮生长因子样重复序列, 保守的N端为Notch受体结合和活化所必需的DSL基序。Serrate样配体还有一个富含半胱氨酸区域, 而Delta样配体则无此区域。
Notch信号通路的激活需要经过三步酶切过程：首先在细胞内，合成的受体蛋白单链前体分子被高尔基体内的furin蛋白酶酶切，酶切位点在Notch跨膜区胞外端的s1位点，酶切形成的ECN(extracellular Notch domain)和NTM (Notch transmembrane fragment)通过一种ca2+依赖的非共价键结合在一起，形成异二聚体形式的成熟Notch受体，并转运至细胞表面。当配体与胞外区结合后，Notch受体在ADAM (a disintegrin and metalloprotease)金属蛋白酶家族的肿瘤坏死因子-α-转换酶(tumor necrosis factor-α- convening enzyme，TACE)或Kuz(kuzbanian)的作用下，于S2酶切位点发生第二次酶切，释放部分胞外片段，剩余的部分粘连在细胞膜上被称为“Notch—intro TM”。早老素(presenilin，PS) 依赖的γ-分泌酶进行组成性酶切过程，发生于S3酶切位点。经过此步酶切过程，形成可溶性NICD(Notch的胞内段) 并转移至核内。NICD进入细胞核后，其RAM区结合CSL蛋白。NICD与CSL蛋白结合，将原本“协同抑制复合物”转换为“协同活化复合物”，并进而与DNA形成多蛋白一DNA复合体，激活相关基因的表达.
Notch信号传导除了通过与CSL结合发挥作用外，还可通过非CSL依赖调控途径，调节相关基因的表达。NICD能作用的下游基因多为碱性螺旋一环一螺旋类转录因子(basic helix-loop—helix，bHLH)，如果蝇中的分裂增强子(enhancer of split，E／sp1)、哺乳动物中的HES以及HERP(HES-related repressor protein)等。
Notch信号通路的活化主要从以下两方面导致肿瘤形成：1、诱导促生长基因如cyclin D1和C-myc的表达；2、触发P13激酶/AKT等抗凋亡通路；此外，在一些组织中，Notch有促进组织生长和组织的自我更新以及维持干细胞的未分化状态的功能。
Notch信号传导通路是决定细胞命运的最重要的通路之一。Notch通路比较复杂，主要由四部分组成：Notch受体、Notch配体、CSLDNA结合蛋白、下游靶基因。其中任何一个因素改变都会对Notch信号通路传递产生影响。
Notch受体和配体都是细胞表面的单跨膜蛋白。哺乳动物有四种不同的Notch受体，分别是Notch1、Notch2、Notch3和Notch4。人体有5种Notch配体，分别是Jagged 1、Jagged 2、Delta 1、Delta 3和Delta 4。
相邻细胞间通过Notch配体与受体相互作用来调控细胞分化、增殖和凋亡。Notch配体与受体结合后触发Notch信号的活化，引发2次蛋白水解反应，生成有活性的NOTCH片段（NOTCH-ICD）。活性片段进进一步转移到细胞核，结合效应蛋白和转录激活蛋白，调控蛋白表达。Notch信号调节机体正常发育的一些关键步骤，所以，该通路的某些分子发生突变，或者其下游事件发生改变，都会导致恶性肿瘤的发生。
Notch信号传导通路广泛参与了恶性肿瘤的发生发展。Notch信号传导通路发挥致癌作用，导致细胞在增殖、细胞周期抑制、分化、和凋亡的过程失调和失控，造成了细胞的转化及恶性化，最终导致了恶性肿瘤的发生。
1.Notch信号传导通路中的某些分子的DNA突变与恶性肿瘤的发生发展有着 广泛而密切的关系。
Notch 信号在许多癌症中失调，缺陷陷信号与许多疾病有关，包括 T-ALL (T 细胞急性淋巴性白血病) ，CADASIL (脑常染色体显性动脉病伴皮质下梗死和白质脑病) ，多发性硬化症(MS) ，法乐氏四联症，阿拉吉欧综合症和许多其他疾病状态。
Notch受体及配体在多种恶性肿瘤细胞中均有大量表达。研究发现，几乎所有的人类急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）都高表达Notch 1或者Notch 3。最新的研究表明，大部分T-ALL患者体内都存在Notch 1的活性突变。近年来，有大量研究证实Notch 1和Notch 2可在非小细胞肺癌（NSCLC）中高度表达。除了对NSCLC细胞的增殖具有高度的促进作用，Notch信号传导通路还可以介导NSCLC通过循环系统和淋巴系统转移到人体的其他部位。
在神经胶质细胞瘤中，发现Notch 1以及Notch配体Delta 1和Jagged 1高度表达。在肾脏细胞癌中，发现Notch 3大量表达。在早期食管癌中发现功能丧失性Notch 1突变；而晚期T细胞白血病和B细胞淋巴瘤发现功能获得性Notch 1突变。
2.Notch信号失调也可导致恶性肿瘤发生。
对胰腺癌病人的研究表明，Notch信号传导系统可活化且Notch受体和配体的大幅度上调。另外，Notch也可以作为致癌基因Ras的帮凶促进上皮细胞癌的发生发展。
EB病毒可以产生一种名为EB核抗原2（EBNA2）的蛋白质，该蛋白质可以模拟胞内域（intracellular Notch，ICN），进入细胞核，在相关辅助因子的参与下，与CSL蛋白相结合并使之活化，激活下游的靶基因的转录，诱发恶性肿瘤。