心血管受体的信号转导与疾病
从受体学说起源开始，至今已发现多种类型的受体调控心血管系统的生理及病理效应。受体信号转导及其调控的失调是众多心血管疾病发生和发展的重要因素，因此，关于受体信号调节及其在心血管疾病中的作用是目前最重要的研究领域之一。近年来，随着研究的深入和相关学科的发展，受体理论也不断在深化和丰富。一些新的理念不断加深人们对受体下游信号通路及其与心血管疾病之间关系的理解。然而，受体信号系统极为庞大，更多深层次的信号调节机制及其与心血管疾病之间的关系仍有待阐明。
1. 心血管系统主要受体及历史
受体学说起源于1878年，至今已有近150年的发展史。在长期研究及实践中，人们逐渐认识到受体在生理调节和疾病发展中具有极其重要的地位，因此，将受体作为临床药物开发最主要的靶点。目前，依据受体的定位、结构、信号种类和信号转导方式等差异，将受体大致分为四种类型：G蛋白偶联受体(G-protein-coupled receptor，GPCR)、催化受体(catalytic receptors)、离子通道受体(ligand-gated ion channels)和核受体(nuclear hormone receptors)。这四类受体在心血管系统中均有分布，在心血管生理及病理中发挥着重要的调节作用。
GPCR是最大的膜受体家族，介导了非常广泛的生理及病理效应，目前约有34%的临床用药以GPCR作为药物靶点[1]。GPCR是七次跨膜结构的受体，最早被发现在胞内区通过与G蛋白偶联来进行信号转导而得名。根据结构和功能同源性，G蛋白可分为Gs、Gi/o、Gq/11和G12/13等几种不同的亚型。近年来发现β抑制素(β-arrestins)也能独立于G蛋白传递GPCR的信号。催化受体，以往也称酶偶联受体，与七次跨膜的GPCR不同，催化受体是单次跨膜受体，因胞内端本身具有激酶活性而得名。根据偶联激酶的类型，催化受体可分为酪氨酸激酶受体和丝/苏氨酸激酶受体，其中与多种细胞因子和生长因子结合的为酪氨酸激酶受体，如表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)、白细胞介素-1受体(interleukin-1 receptor，IL-1R)等，丝/苏氨酸激酶受体则以转化生长因子β(transforming growth factor β，TGF-β)受体为代表，两者均能调控心血管的结构和功能，介导多种常见的心血管疾病。离子通道受体则是一类自身为离子通道的受体，离子通道受配体刺激而开启或关闭，可将胞外化学信号转换为电信号。离子通道受体控制着心脏的特殊电生理活动，因此也成为了目前治疗心律失常的重要靶点。第四类受体——核受体，顾名思义是定位于细胞核中的一类受体，其本质是受配体直接激活的转录因子，因此，核受体可以将外界信号与转录应答之间建立直接联系，调控细胞的生长和分化。在四类受体中，GPCR是最重要的心血管受体，其调控着心血管最主要的两大系统——交感-肾上腺系统和肾素-血管紧张素系统。
交感-肾上腺系统的肾上腺素受体(adrenergic receptor，AR)是GPCR家族的代表性受体，可通过与Gs、Gi、Gq等蛋白偶联来传递信号。AR是心血管系统中研究最早的受体(图 1)，其相关研究推动了整个受体学说的发展。早在1906年，Dale[1]就认为肾上腺素的升压作用是因为其作用于血管平滑肌纤维的某些组成部分，并首次引出了AR的概念。1948年，Ahlquist[2]又基于拟交感药物在血管的不同反应，将AR分为介导血管收缩的α-AR和介导血管舒张的β-AR，初步奠定了AR在心血管系统的基础作用。此后，Lands等[3]根据受体药理学特性的不同，把β-AR进一步分为β1和β2两种亚型，Langer[4]也把α-AR细分为α1和α2两个亚型。1987年，Han等[5]首次证明α1A-AR和α1B-AR是α1-AR的两个独立的功能性受体亚型，并由此展开了对α1-AR在心血管系统中作用的广泛研究。在解决AR的亚型分类问题期间，James[6]在1962年研究出第一个β受体阻滞剂——普萘洛尔，极大地提高了心血管疾病的疗效，奠定了AR阻滞剂在心血管疾病治疗中的基石地位，他也因此获得了1988年的诺贝尔生理学或医学奖。1983年，Cerione等[7]运用当时先进的放射性标记技术和亚细胞成分分离提纯技术，获得了第一个β-AR蛋白质。近年来，随着分子生物学、结构生物学、分子影像学等学科的发展，人们已经能够在活细胞单分子水平观察AR及其下游分子的动力学参数，也能够解析出AR与配体结合后，甚至AR与下游信号分子结合后的活性高分辨率三维结构[8]。这些关于AR功能、机制和结构上的突破，为研制出新一代高效的AR药物提供了理论基础。
肾素-血管紧张素系统以心血管系统中另一类十分重要的GPCR——血管紧张素Ⅱ受体(angiotensin Ⅱ receptor，ATR)作为门户，与AR不同的是，ATR主要通过与Gq蛋白偶联传递信号。ATR的研究应追溯到其配体——血管紧张素Ⅱ的发现。1940年，Page等[9]将肾素注射到动物体内后，在观察到强烈的血管收缩反应的同时，还分离出一种所谓的“肾素激活剂”，后来被证明是血管紧张素原。然而，肾素和血管紧张素原都不是促使血管收缩的直接物质，后续经过深入研究，肾素-血管紧张素原-血管紧张素转化酶-血管紧张素Ⅱ级联被建立起来，血管紧张素Ⅱ作为重要血管收缩物质的地位也得到公认。此时，受体学说已充分发展，寻找血管紧张素Ⅱ的受体自然成为研究重点。1970年，Lin等[10]利用放射性配体首次在肾上腺中确定了ATR的存在。随后的生物化学和药理学研究提示，在机体不同组织或同一组织存在不同类型的ATR，但由于实验技术和方法的限制未能进行更加深入的研究。直到20世纪80年代末，高选择性的ATR拮抗剂——氯沙坦问世，其不仅提高了心血管疾病的疗效，也为ATR的研究提供了良好的工具。1989年，Whitebread等[11]首先用放射性配基结合试验和ATR拮抗剂，将ATR分为对氯沙坦高亲和性的AT1R以及对氯沙坦低亲和性的AT2R，而在心血管系统中分布的主要为AT1R，且以AT1R为靶点的AT1R拮抗剂目前仍是心血管疾病的一线用药。此后，AT1R也经历了与AR相同的分子克隆、分离提纯和结构解析阶段，而目前研究的重点问题仍然是探究AT1R信号网络调控与心血管疾病之间的关系，以及基于AT1R信号网络调控的药物研发。
2. 受体的信号转导
受体接受配体刺激后，需要经过信号传递才能产生最终的效应。核受体是定位在细胞核中的转录因子，受配体激活后可直接调控靶基因的转录，信号转导过程相对简单。类似地，离子通道受体定位在细胞膜上，受配体刺激后离子通道构象发生改变，因此，可通过控制离子内流或外流直接调控细胞电位，信号转导过程也相对简单。然而，定位在细胞膜上的GPCR和催化受体则需要较为复杂的信号转导途径才能将细胞外的配体信号最终传递到细胞内。
2.1. GPCR
2.1.1. G蛋白依赖性信号通路
如前所述，心血管系统中的AR和ATR是GPCR家族的代表性成员，GPCR因最早被发现可通过与G蛋白偶联来进行信号转导而得名。G蛋白为鸟苷酸结合蛋白的简称，是由α/β/γ三个亚基组成的异源三聚体，被上游受体激活后解离为α及βγ两部分，其中，α亚基是G蛋白的功能性亚单位，β、γ亚基主要调节α亚基与受体的相互作用，也可以与受体直接相互作用而激活下游效应[7]。GPCR与不同的G蛋白亚型偶联可产生不同的生物学效应。(1)Gs蛋白介导的信号通路：Gs蛋白信号通路为受体-Gs蛋白-环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)-蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)-效应分子构成的通路。如β1-AR激活后可导致与之偶联的Gs蛋白解离出有活性的α亚基，而后α亚基活化腺苷酸环化酶以催化ATP生成cAMP。cAMP结合PKA后能激活PKA，进而引起酶、离子通道和转录因子的活性发生变化，从而引起细胞收缩并调节细胞生长代谢及基因表达等。由此可见，Gs/PKA途径一般介导细胞的正向效应。(2)Gi蛋白介导的信号通路：20世纪90年代，涌现出大量关于G蛋白多样性的研究，Gi蛋白介导的信号开始被人们关注。目前已有充分的证据表明，某些GPCR还可以偶联Gi蛋白，发挥不同于偶联Gs蛋白时的功能。例如，β2-AR不仅可以激活Gs/PKA通路，还可以激活Gi蛋白[12]，随后产生的α亚基则抑制AC的活性，防止PKA的过度活化；而且产生的Giβγ还可以继续激活磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，PKB，又称Akt)细胞存活通路，抑制心肌细胞凋亡。(3)Gq蛋白介导的信号通路：不同于Gs和Gi蛋白，目前发现Gq蛋白主要在血管中发挥作用。例如，血管上的α1-AR、AT1R和内皮素1(endothelin-1，ET-1)受体(ET1R)都能偶联Gq蛋白以促发血管收缩过程。Gq蛋白可活化下游的磷脂酶Cβ，进而将膜上的磷脂酰肌醇二磷酸(phosphatidylinositol bisphosphate，PIP2)分解为两个细胞内的第二信使甘油二酯(diacylglycerol，DAG)和三磷酸肌醇(inositol triphosphate，IP3)。一方面，IP3可动员滑面内质网中的钙离子释放到细胞质中, 随后使血管平滑肌细胞收缩；另一方面，DAG则在钙离子的协同下激活蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)，然后通过PKC引起级联反应，进行细胞的应答，故此系统也称为PKC系统。
2.1.2. G蛋白非依赖性信号通路
近年来，人们发现GPCR还可以经G蛋白非依赖性通路传递信号，β-arrestin则在其中发挥重要作用。例如，β-arrestin作为衔接蛋白，识别并结合磷酸化的β1-AR后, 可以将酪氨酸激酶c-Src募集到受体并将其激活, 接着通过转位激活EGFR而激活细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK)等重要下游信号转导分子。β1-AR长期激活通过Gs蛋白对心脏产生毒性作用，但通过β-arrestin转位激活EGFR则可发挥心脏保护作用[13]。由此可见，同一受体激活可产生复杂的下游信号网络。在转位激活方式上，α1-AR也能够转位激活EGFR，之后可激活信号转导子和转录激活子3(signal transducer and activator of transcription 3，STAT3)，进一步诱导心肌肥厚[14]。此外，α1-AR还可通过不依赖于经典Gq蛋白/磷脂酶C(phospholipase C，PLC)/PKC通路的内化途径介导ERK信号激活[15]，这种受体新激活方式为内吞激活[16]。如上所述，β-arrestin可以单独介导独立于G蛋白的GPCR信号通路，丰富了GPCR的信号网络, 从而引出“偏向激活”的概念，即配体激活受体后能够选择性激活特定的信号通路。另外，双相激活、二聚化激活等新的受体活化方式的提出[17]，大大丰富了GPCR的信号网络，同时揭示了更多的心血管疾病的病理机制，也为心血管疾病的治疗提供了许多新的潜在靶点。
2.2. 催化受体
2.2.1. 酪氨酸激酶受体
不同于七次跨膜的GPCR，单次跨膜的酪氨酸激酶受体以独特的二聚化激活方式进行信号转导。以典型的EGFR为例，基础状态下的EGFR为单体状态，与配体结合后，单体状态的EGFR首先发生胞外区的同源或异源二聚化，随后通过跨膜区产生胞内区的二聚化。胞内区的二聚化可激活胞内区本身的酪氨酸激酶活性并进行自磷酸化，进而招募下游信号分子完成细胞信号从膜外向膜内的转导过程。具体地，活化的EGFR主要经过三条通路传递信号，包括Ras/Raf/MEK/ERK通路[18]、PI3K/Akt通路[19]及Janus激酶(Janus kinase，JAK)/STAT通路[20]。
2.2.2. 丝/苏氨酸激酶受体
丝/苏氨酸激酶受体也是单次跨膜的催化受体，在信号转导方式上也经历相似的受体异源二聚化过程。在众多的生长因子和细胞因子中，仅有TGF-β通过丝/苏氨酸激酶受体——TGF-β受体进行信号转导，主要涉及Ⅰ型(TβR-Ⅰ)和Ⅱ型(TβR-Ⅱ)受体。在信号转导中，活化的TGF-β首先与细胞膜上的TβR-Ⅱ结合形成复合物，随后TβR-Ⅰ识别并结合该复合物。TβR-Ⅱ可将TβR-Ⅰ胞内区GS结构域的丝/苏氨酸磷酸化而使TβR-Ⅰ激活，活化的TβR-Ⅰ则主要通过磷酸化下游的转录因子Smad家族产生效应，因此，该途径也被称为“TGF-β/Smad”通路。除以上经典信号通路，TGF-β还可激活非依赖Smad的信号通路，即TGF-β结合TβR-Ⅱ后可以直接磷酸化激活TAK1[21]，进而激活下游的c-Jun、JNK和p38等。
3. 受体与心血管疾病
心血管系统中的各种受体调节了心血管系统基本的结构和功能。从受体信号通路的角度上说，自配体与受体结合开始，到细胞产生效应前的任何一个环节出现异常，都有可能诱发病变。因此，各种受体信号系统的异常可导致众多心血管疾病的发生和发展。目前已有充分的研究表明，有多种类型的受体参与了心力衰竭、高血压及动脉粥样硬化等心血管常见疾病的发生和发展(图 2)。
3.1. 心力衰竭与心脏重塑
心力衰竭是心排血量不能满足组织代谢需要的一种综合征，是众多心血管疾病发展的终末阶段，往往经历心脏重塑的病理过程。心脏重塑是指心力衰竭发展过程中，心脏发生形态、结构和功能的改变，主要表现为心肌肥大和心脏纤维化。心肌肥大在心衰早期是一种有利的代偿方式，但肥大超过一定限度时会因能量利用障碍而转为失代偿，使心肌功能不能长期维持正常而最终转向心力衰竭；而心脏纤维化则可直接导致心肌顺应性降低和心功能下降。现已发现，β1-AR、β2-AR、AT1R及TβR等受体可参与心脏重塑的进程。
β1-AR约占心脏β-AR数量的80%，在心脏重塑的多个环节中发挥了重要作用。首先，β1-AR的过度激活可引起心肌肥大，因β1-AR的持续激活引起细胞内Ca2+浓度进行性升高，导致其信号通路由Gs/cAMP/PKA途径转换为Gs/细胞内钙离子/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ(calmodulindependent kinase Ⅱ，CaMKⅡ)通路，进而促进心肌肥大及心肌细胞凋亡[22]。另一方面，β1-AR过度激活对心脏纤维化的促进作用也已经明确。心肌细胞的β1-AR过度激活，经Gs/PKA通路迅速引起线粒体活性氧(reactive oxygen species，ROS)的大量释放，心肌细胞特异的炎性小体NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3)由此快速活化。NLRP3活化可引起IL-18剪切激活[23]，随后促发心脏细胞因子瀑布反应和巨噬细胞浸润，并导致后续心脏纤维化。相较于β1-AR，β2-AR只约占心脏β-AR数量的20%，但值得注意的是，在心脏成纤维细胞中，β2-AR的数量占绝对优势，而并非β1-AR[24]。心脏成纤维细胞上的β2-AR激活可以活化ERK而促进心脏成纤维细胞增殖和胶原纤维分泌，类似地，心脏成纤维细胞上的AT1R激活也能产生相同效应[25]。此外，心肌细胞上的AT1R还可以通过经典的Gq/PLC/PKC通路引起心肌肥大。基于β1-AR、β2-AR及AT1R在心肌细胞肥大、心肌细胞凋亡和心脏纤维化等方面主导了心脏重塑的进程，故目前临床上仍然以β受体阻滞剂和血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB)作为治疗慢性心力衰竭的一线用药，两者常常与针对核受体的醛固酮受体拮抗剂联用，形成经典的“金三角”组合。
除以上GPCR相关通路外，研究发现TGF-β也是促进心脏重塑的重要因素[25]，其主要机制为通过TGF-β/Smad通路促进心脏成纤维细胞增殖和胶原纤维沉积。有趣的是，降糖药物二甲双胍具有心脏保护作用，并且研究显示该心脏保护作用的发挥部分独立于其降糖作用，其机制是二甲双胍可以直接与TGF-β1结合，阻止TGF-β1与受体结合，进而抑制心脏成纤维细胞的胶原合成[26]。由此可见，TGF-β信号通路有望成为治疗心力衰竭的新靶点，对合并糖尿病等基础疾病的患者尤为获益。
3.2. 高血压
高血压是一种以动脉血压持续升高为主要表现的慢性疾病，其主要病理改变为全身小动脉硬化。从受体角度出发，调节血管结构和功能的AR、AT1R和ET1R都能够促进高血压的发生。
已有研究表明，交感神经系统在原发性高血压患者中极度活跃，且交感神经系统的活跃程度与血压升高的程度呈正相关。至于嗜铬细胞瘤引起的继发性高血压，其释放的大量儿茶酚胺更是导致重度高血压的直接因素。过度分泌的儿茶酚胺作用于外周血管上的α1-AR则可引起血管收缩；作用于心脏的β1-AR可引起正性变时、变力、变传导效应，心输出量增加，两者共同导致了血压升高，故目前对于原发性高血压的治疗，β受体阻滞剂已是基础用药。第三代β受体阻滞剂卡维地洛由于增加了对α1-AR的亲和性，增强了扩血管效应，所以降压效果更强。在高血压的始动环节方面，近来人们认为肾交感神经活性增强通过AR可影响肾素的释放，即交感-肾上腺系统和肾素-血管紧张素系统产生协同作用进而导致血压上升。因此，有学者提出肾交感神经活性增强可能是高血压的始动因素，切除肾交感神经能够有效地降低血压。故近年来应用经导管去肾交感神经术治疗高血压成为了临床研究关注的焦点[27]。AT1R作为调节血管活动的另一种主要受体，激活后也能引起血管机械收缩升高血压。另外，AT1R还可以活化NADPH氧化酶并增加ROS的产生，一方面通过灭活NO导致内皮功能障碍，另一方面还可以通过激活核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)和激活蛋白-1(activator protein-1，AP-1)导致血管炎症，引起血管重构[28]。由此可见，AT1R能够从血管的结构和功能两方面促进高血压的发生，因此，针对AT1R本身的ARB类或针对AT1R配体的ACEI类药物，也是目前治疗高血压的基础用药。ET1R与α1-AR、AT1R相同，也是分布在血管上并与Gq蛋白偶联的GPCR。新近研究表明，ET-1是目前已知最强的血管收缩剂，ET1R与ET-1结合后能够引起强大而持久的血管收缩作用。此外，ET1R还对血管平滑肌细胞发挥有效的促有丝分裂作用，从而引起血管壁增厚。基于ET1R如此强大的促高血压作用，目前人们开发了多种内皮素受体拮抗剂用于高血压和难治性高血压的临床试验[29]，相信未来会给众多高血压患者带来福音。
3.3. 动脉粥样硬化
动脉粥样硬化是指脂质物质在血管壁上堆积引起管壁增厚、变硬及管腔狭窄，是冠心病等缺血性心脑血管病的主要病理基础。巨噬细胞迁入血管中膜及吞噬大量脂质变成泡沫细胞是动脉粥样硬化发展的关键环节。到目前为止，动脉粥样硬化的发病机制尚未完全清楚，存在多种学说，但目前普遍认为动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病[30]，炎症反应贯穿动脉粥样硬化发病的各个阶段，不但与动脉粥样硬化的发生和发展有关，而且与动脉粥样硬化的多种并发症密切相关。同样，AR和AT1R也能介导动脉粥样硬化的炎症反应。
在动脉粥样硬化起始阶段，交感信号可通过AR介导造血干/祖细胞从骨髓到髓外组织的动员，导致大量的致动脉粥样硬化的单核细胞进入粥样斑块[31]。此外，在动脉粥样硬化进展阶段，交感神经激活通过AR引起粥样斑块面积和脂质丰度显著增加，斑块中巨噬细胞增多的同时伴随着胶原蛋白的减少，即发生不稳定重塑[32]。所以目前β受体阻滞剂已成为稳定型冠心病的初始用药，因其一方面可以减少心肌耗氧量以改善缺血症状，另一方面也可以稳定斑块，预防心梗等不良心血管事件，从而改善预后。另外，已有研究证明，血管紧张素Ⅱ可作用于多种细胞[33-35]的AT1R而促进血管炎症。血管紧张素Ⅱ可刺激血管内皮细胞分泌C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、IL-6、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)等炎性细胞因子；增加血管内皮细胞中血管细胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)、细胞间黏附分子-1(intercellular adhesion molecule 1，ICAM-1)、E-选择素的表达和单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)的释放，从而募集单核细胞。此外，血管紧张素Ⅱ也可刺激血管平滑肌细胞分泌CRP、IL-6、TNF-α等炎性细胞因子，增加Toll样受体4(Toll-like receptor 4，TLR4)、基质金属蛋白酶(matrix metalloprotein，MMP)-9表达的同时也下调抗炎因子过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferators-activated receptor，PPAR)α/γ表达。另外，血管紧张素Ⅱ还可以刺激单核巨噬细胞表达或释放CRP、IL-6、TNF-α、干扰素γ(interferon γ，IFN-γ)、MMP-2、MMP-9、髓过氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)等炎症因子及趋化因子受体CX3CR1，激活单核巨噬细胞。所以，目前临床对稳定型冠心病的治疗，在给予基础的抗血小板、降脂治疗的同时，还应用ACEI/ARB来降低主要心血管风险事件发生。值得一提的是，新近研究发现IL-1/IL-6/高敏CRP(hypersensitive CRP, hs-CRP)炎性信号通路在多种受体下游过度激活是促进斑块发生和发展的最主要机制[36]，因此，针对IL-1分子靶点的新药开发也将成为未来冠心病防治的研究热点。
3.4. 其他心血管疾病
事实上，除上述心血管常见病外，受体还介导了其他多种心血管疾病。例如，AR可介导多种快速型心律失常。在发生合并器质性心脏病或危重症时，甚至可能发生严重的心室电风暴综合征[37]。心室电风暴综合征，也称“交感风暴”，是机体大量分泌儿茶酚胺导致心室电活动极度不稳定，进而继发最危重的恶性心律失常，是心源性猝死的主因。另外，β1-AR自身抗体介导扩张型心肌病也得到了公认。β1-AR自身抗体可激活配体门控的钙通道，从而引起心肌钙离子升高和钙超载，导致扩张型心肌病时的心肌损伤，这也是主张扩张型心肌病患者持续使用β受体阻滞剂的理论依据之一，而且现在β1-AR自身抗体也已经成为扩张型心肌病常规检查的免疫标志物之一。
4. 总结
从受体学说起源开始，至今已发现越来越多的受体调控了心血管系统的基础生理活动，而受体信号转导失调也是众多心血管疾病发生和发展的重要因素。正因为受体信号转导失调在心血管疾病发生和发展中起主导作用，故目前临床应用的心血管药物以受体作为最主要的靶点，其中针对GPCR的药物占大多数。如前所述的β受体阻滞剂和ACEI/ARB，已成为多种心血管疾病的基础用药。但由于受体信号系统的复杂性，仅仅针对受体本身而忽略受体下游信号的药物可能存在疗效差、不良反应显著的问题，故关于受体的信号调节及其在心血管疾病中的作用是目前最重要的研究领域之一。未来对受体更深层次的信号转导机制的探究，将揭示更多心血管疾病的新病理机制，也为心血管疾病的治疗提供许多新的潜在靶点，新一代高效低毒的药物也即将产生。