酪氨酸激酶信号通路

分类

受体酪氨酸激酶（RTKs）是最大的一类酶联受体，它既是生长因子的受体，也是能够催化下游靶蛋白磷酸化的酶。正常情况下，生长因子-RTKs介导的细胞信号通路参与正常细胞的生理功能；但是，肿瘤发生时能够促进肿瘤的发生发展。

RTKs目前报道共有58种，可分为20个家族， 包括大名鼎鼎的EGFR家族、PDGFR家族、VEGFR家族等。而目前发现的能够激活RTKs的生长因子则超过100种。（注：在这里我们将所有能够激活RTKs的统称为“生长因子”）。

下表是RTKs的分类：

图 1. RTKs共有20个家族

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结构与功能

所有的RTKs均由三个部分组成：含有配体（生长因子）结合位点的细胞外结构域、单次跨膜的疏水α螺旋区以及含有酪氨酸蛋白激酶活性的胞内结构域（TK domain）。

其中，RTKs的细胞外部分包含多种具有特定氨基酸序列(富半胱氨酸结构域、酸性结构域、免疫球蛋白样结构域等)的结构域。如下图所示：上方是不同RTK家族受体对应的配体，下方是每一个RTK家族受体的示意图。

图 2. 不同家族RTK的结构简图

RTKs的激活机制大致都是相同的：配体结合胞外结构域后，两个RTK分子首先在膜上发生二聚化。二聚化之前，RTK激酶催化位点封闭，无法接触ATP（下图a）；二聚化以后，ATP可以进入其中一分子RTK的催化位点（下图b），并发挥激酶活性催化另一分子RTK磷酸化。以EGF激活EGFR二聚化为例，具体过程见下图。

图 3. 两分子RTK发生二聚化的过程；

上图是TK 结构域附近的具体细节；

下图是以EGFR为例的整体过程；

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以表皮生长因子受体（EGFR）家族为例

EGFR家族受体激活与二聚化

能够激活EGFR家族受体的生长因子目前发现共有11种：EGF、TGFα、amphiregulin (AREG)、epiregulin (EREG)、HBEGF ( heparin-binding EGF )、β-cellulin (BTC)、epigen/ epithelial mitogen (EPGN) 以及四种神经调节蛋白(NRG1-4)。其中， EGF的前体是长达1207个氨基酸、含有9个egf结构域的长链，该长链经金属蛋白酶（如：ADAM17）剪切加工后，最终形成成熟的、带有53个氨基酸的表皮生长因子（EGF）。 其他生长因子虽然也是由前体加工而来，但是 前体均只含一个egf结构域。

图 4. EGFR家族RTKs与配体的作用模式图

根据上图可以看出：11个配体分别与4个EGFR家族受体作用：EGFR(ERBB1)、HER2(ERBB2)、ERBB3、ERBB4。图a 是二聚化前的情况，每个受体对应下游蛋白也在图中标注出。

值得注意的是， ERBB2（HER2）并没有相应的配体，因此它一般难以发生同源二聚化，我们称之为 “deaf” 受体；而 ERBB3则是有配体结合，但是并没有激酶活性，我们称之为 “dumb”受体，因为它发生同源二聚化之后不能传递信号，只能与其他ERBB发生异源二聚化，并借助其他ERBB的激酶活性传递信号。

当受体激活而二聚化后（图 b），共有10种二聚化模式。 每一条通路的重要性采用“+”进行标记。

在这里我们还要介绍一个现象: ERBB受体内化作用。受体在配体激活后，往往会加速细胞通过胞吞作用将其内化，并转运至溶酶体，最终导致细胞表面的受体在逐步减少。 目前认为这一现象主要通过网格蛋白介导。

EGFR家族RTK与肿瘤

EGFR家族受体的异常激活与多种肿瘤相关，也是肿瘤药物研究的重要靶点。例如， EGFR（ERBB1）在多种上皮性肿瘤中异常表达； ERBB1（HER2）在15–25 % 的乳腺癌中高表达，靶向HER2是乳腺癌的一种有效治疗方式。

目前经FDA 批准上市的涉及到EGFR家族受体靶点的药物有：tucatinib（HER2 阳性乳腺癌）、dacomitinib（非小细胞肺癌）、brigatinib（非小细胞肺癌）、neratinib（HER2 阳性乳腺癌）、osimertinib（非小细胞肺癌）、afatinib（非小细胞肺癌）、vandetanib（甲状腺癌）、lapatinib（乳腺癌）、dasatinib（CML）、erlotinib（非小细胞肺癌，胰腺癌）、gefitinib（非小细胞肺癌）。

参考文献：

酪氨酸蛋白激酶受体（Tyrosine kinase receptor）介导的信号通路是一种重要的细胞信号传导机制，具有以下特点：