细胞内所有的蛋白质都在不断的被降解,并被新合成的蛋白质所取代蛋白质的降解在细胞的生理活动中发挥着极其重要的作用,例如将蛋白质降解后,成为小分子的氨基酸,并被循环利用;处理错误折叠的蛋白质以及多余组分,使之降解,以防机体产生错误应答。比如肿瘤以及部分神经退化性疾病的发生,就是由于蛋白降解系统紊乱所引起的。
真核细胞内主要有两条蛋白降解途径,分别为泛素-蛋白酶体系统途径和自噬途径,两条途径都在维持细胞内稳态方面起着重要的作用。泛素-蛋白酶体系统是由泛素介导的一种高度复杂的蛋白降解机制,它通过一种特定的方式降解并再循环利用细胞内的蛋白,而自噬是一种自我降解过程,它通过溶酶体介导的方式降解蛋白。相对于主要降解短半衰期蛋白质的泛素-蛋白酶体系统,细胞的自噬被认为是参与绝大多数长半衰期蛋白质的降解。
泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system, UPS)是细胞内蛋白质降解的主要途径,参与细胞内80%以上蛋白质的降解。泛素含有76个氨基酸残基,分子量约8.5kDa,广泛存在于真核细胞。泛素链与蛋白底物的结合形成被蛋白酶体降解的识别信号。泛素活化酶E1通过半胱氨酸残基与泛素C端活化的甘氨酸残基形成硫酯键,E1-泛素中间体中的泛素可以转移给数个泛素结合酶E2。泛素连接酶E3为泛素-蛋白酶体系统选择性降解机制的关键因素,识别被降解的蛋白并将泛素连接到底物上。蛋白酶体由2个19S和1个20S亚单位组成的桶状结构,19S为调节亚单位,位于桶状结构的两端,识别多聚泛素化蛋白并使其去折叠。19S亚单位上还具有一种去泛素化的同功肽酶,使底物去泛素化。20S为催化亚单位,位于两个19S亚单位的中间,其活性部位处于桶状结构的内表面,可避免细胞环境的影响。